Оксид азота(I)

Источник:  AACC
Перевод: И. А. Середынко ©
Ключевые слова: Оксид азота, Закись азота, Анестетик, Использование в Стоматологии, Использование в Медицине, Эффекты, Побочные эффекты, Злоупотребление.

Оксид азота(І) (оксид диазота, закись азота, веселящий газ) является анестетиком, обычно используемым в стоматологии. Однако, воздействию оксида азота также подвергаются медицинские работники и работники ресторанов и ресторанного бизнеса, что является неблагоприятным фактором.

Открытый в 1772 г. знаменитым английским ученым Джозефом Пристли, оксид азота(І) N2О был получен путем нагревания нитрата аммония в присутствии железных опилок, а затем пропусканием газа, который образовался, через воду, для удаления токсичных побочных продуктов.

После открытия Пристли, Гемфри Дэви из Пневматического Института в Бристоле (Англия), много экспериментировал с газом, и даже проверял его действие его на посетителях института. После наблюдения удивительных эффектов у людей, вдыхавших газ, он ввел термин «веселящий газ».

В прежние времена, N2O в основном использовался для развлечения, например в передвижных публичных шоу, но в конце концов нашел более научное использование в качестве анестезирующего средства в клинической стоматологии и медицине.

Как гласит история, в 1844 году недоучившийся студент медицинской школы по имени Гарднер Колтон Квинси демонстрировал эффекты оксида азота(І) на выставке в Хартфорде, штат Коннектикут. В зале был местный дантист по имени Хорас Уэллс. Доктор Уэллс с интересом наблюдал, как один из добровольцев вдохнул газ , затем повредил ногу, когда упал на соседние лавки. Когда он вернулся на свое место, он не знал о травме, пока действие газа не исчезло.

Доктор Уэллс сразу понял, что N2O обладает обезболивающим эффектом. На следующий день Уэллс подошел к Колтону и пригласил его принять участие в эксперименте. Колтон согласился и давал Уэллсу вдыхать закись азота в то время, как другой местный стоматолог извлекал один из коренных зубов Уэллса. Доктор Уэллс не испытывал никакой боли во время процедуры, и рождение N2O в качестве стоматологического и медицинского болеутоляющего было запатентовано.

До сих пор закись азота является очень безопасным и популярным веществом, используемым учеными. Закись азота менее токсична, чем альтернативные варианты, такие как хлороформ, и с гораздо меньшим риском взрыва, чем эфир. N2O в основном используется как мягкое успокоительное и обезболивающее. Этот анестетик помогает уменьшить тревогу, которую испытывают многие пациенты, идя лечить зубы, и снимает боль.

N2O – невоспламеняющийся газ, присутствующий в атмосфере в концентрации около 0,3 частей на миллион (4). Он растворим в воде и бесцветен, имеет слегка сладковатый запах. Бактериостатические свойства и отсутствие влияния на вкус еды делает его полезным веществом в пищевой промышленности (3).

Важным свойством N2O в случае применения его лечебных целях является его низкий коэффициент распределения в системе липид:газ равный 1,4 при атмосферном давлении. Такой низкий коэффициент распределения создает минимальную альвеолярную концентрацию (MAC) 1,05 атмосферы достаточную для наркоза. Низкий коэффициент распределения кровь:газ (0,47 при 37 °С), быстро увеличивает его парциальное давление в крови и приводит к быстрой наступлению эффекта анестезии. Низкий коэффициент распределения кровь:газ также приводит к некоторой диффузии N2O в закрытые и заполненные воздухом полости тела, заменяя в них азот. N2O поступает в полость в 35 раз быстрее, чем выходит азота, тем самым расширяя полость или увеличивая давление. Исходя из этого, использование N2O не рекомендуется для больных с закупоркой среднего уха, пневмотораксом, обструкциией кишечника, или воздушной эмболией в кровотоке (5).

Фармакология и Кинетика

N2O взаимодействует с опиоидными рецепторами М и К-подтипов обуславливая эффект обезболивания. N2O может действовать и как антагонист, который уменьшает эффект морфина в организме человека и в качестве агониста, действующим синергично с опиоидными рецептор-опосредованным обезболивающим эффектом кетамина. Таким образом, N2O считается частичным агонистом этих рецепторов (6).

Допустимое отклонение имеет место для ноцицептивного эффекта N2O, который развивается в интервале между 45 и 150 мин, возможно, из-за уменьшения плотности опиоидных рецепторов (7). N2O, может также взаимодействовать с D- и S-рецепторами (6, 8). Помимо прямого воздействия на опиатные рецепторы, было зарегистрировано косвенное воздействие N2O. Это воздействие может вызвать высвобождение эндогенных опиоидов, таких как метэнкефалин и бета-эндорфин, и, таким образом, косвенно активировать опиоидные рецепторы (6).

Механизм действия газообразных анестетиков до сих пор плохо изучен. Анестезирующая активность соответствует липофильным наркотикам. Липофильные молекулы вступают в билипидный слой, расширяют ионные каналы мембраны и препятствуют их открытию, тем самым затрудняют генерацию и распространении биопотенциалов. Другая гипотеза состоит в том, что анестезирующие молекулы связываются с липидными участками ионных каналов и подавляют их нормальное функционирование (5).

N2O не биотрансформируется. Он входит и выходит из тела без изменений, почти полностью через легкие (2).

Клиническое использование

Так как N2O представляет собой газ, воздействие зависит от его парциального давления в вводимой газовой смеси, а парциальное давление прямо пропорционально проценту N2O в смеси. Поэтому концентрации N2O выражают в процентах. Клиническими проявлениями введения различных концентраций N2O являются следующими (5):

  • 20% обезболивание
  • 40% поведенческая расторможенность
  • 60% амнезия
  • 80% потеря сознания

Обезболивающий эффект 20% N2O сравним с эффектом 15 мг морфина, вводенного под кожу (2). В 1991 году газ был использован в более чем половине стоматологических кабинетов США (2), в концентрациях менее чем 50% в сочетании с кислородом, чтобы обеспечить седацию. Средней концентрацией N2O которая используется для зубоврачебных процедур является концентрация 40% (9). При более высоких концентрациях N2О функционирует в качестве анестезирующего средства. Из-за своей низкой потенции (высокое значение MAC), он не используется в качестве единственного общего наркоза.

Однако, закись азота часто комбинируется с более мощным анестетиком для обеспечения общей анестезии с обезболиванием, быстрого восстановления и ограничения осложнений (9). Для того, чтобы отличить анальгетическое и анестезирующее использование N2O, анестезирующую газовую смесь также называли психотропной анальгезирующей закисью азота (ПАН). ПАН был также успешно использован для уменьшения зависимости у людей , которые отказались употреблять алкоголь, каннабис и никотин и, следовательно, может предотвращать эффекты обострения у этих пациентов (10).

Побочные эффекты

Так как N2O является слабым анестетиком, закись азота, как правило, считается безопасным лекарственным средством. Хотя при использовании N2O можно не опасаться острых последствий воздействия, в том числе тошноты, гипоксии и клаустрофобии (1). Хроническое воздействие, зависящее от рода занятий, и связанное с действием малых доз N2O может вызвать серьезные побочные эффекты. Известно, что N2O окисляет компоненты комплекса витамина B12. Результатом этого является уменьшение доступности витамина, снижение активности витамин В12-зависимого фермента метионин-синтазы, и последующее уменьшение синтеза белков и нуклеиновых кислот, мегалобластная анемия и другие симптомы дефицита витамина В12 (5).

Другими побочными эффектами, связанными с хроническим воздействием N2O являются (11):

  • Снижение рождаемости
  • Увеличение числа случаев рака шейки матки
  • Снижение подвижность сперматозоидов
  • Заболевание почек и печени
  • Отрицательное воздействие на функции костного мозга
  • Пониженный иммунной реакции

Вследствии вредного хронического воздействия высоких концентраций N2O может развиться миелонейропатия (myeloneuropathy) центральной нервной системе с симптомами онемения, проблеммами удержания равновесия и координации, мышечная слабость и головные боли (11). Психоневрологические симптомы, такие как депрессия, нарушение памяти, спутанность сознания, и бред также были описаны (14). Возвращение в нормально состояние из этих побочных эффектов может произойти, как только заканчивается воздействие закиси азота. Лечение с помощью стероидов и витамина B12 имеет сомнительное значение (15).

Возможно, что более чем 200000 медицинских работников подвергаются воздействию препарата (3), следовательно очень важно сохранять низкую концентрацию N2O на рабочем месте. Американская конференция Правительственных и Индустриальных Гигиенистов рекомендует для N2O пороговое значение 50 частей на миллион для среднего восьмичасового воздействия. Национальный институт безопасности и гигиены труда рекомендует лимит в размере 25 частей на миллион при обезболивающей операции (12, 13). Не сообщалось о каких-либо аллергических реакциях на закиси азота или раздражения слизистой оболочки бронхов из-за воздействия этого газа (2).

Злоупотребление

Хотя злоупотребление и зависимость от N2O может произойти, предполагают, что закись азота обладает низким потенциалом злоупотребления из-за того что проявляет свойства частичного агониста и из-за быстро развивающейся толерантности. Злоупотребляющие в основном встречаются среди медицинских работников и сотрудников ресторанов и ресторанного бизнеса. Считается, что около 20% медицинских и стоматологических студентов пытались вдыхать высокие концентрации N2О (с целью получения эйфории) и лишь немногие из них продолжали использовать препарат. Закись азота, как правило, может быть одним из элементов полинаркомании и зависимости. Последствием рекреационного использования N2O являются эйфория и чувство благополучия, иногда в сочетании с фантазиями; дисфория бывает у лишь некоторых людей (16). Эти эффекты кратковременны (14).

Одним из способов введения газа является введение его через дыхательный аппарат, прикрепленного к коммерчески доступным баллонам N2O. Другой способ заключается в повторяющемся вдыхании газа из пластикового пакета. Без введения дополнительного кислорода, тем не менее, этот метод может привести к гипоксии, обмороку, и смерти. Медицинские эксперты сообщают, что рекреационное использование N2O отвечает за менее чем 0,1% смертей от наркотиков в США, связанных со злоупотреблением (3). Были зарегистрированы посмертные концентрации в крови 46-180 мл/л. Концентрациями, найденными во время анестезии являются 170-220 мл/л (17).

Анализ

Анализ N2O может быть выполнен с помощью газовой хроматографии с использованием колонки, заполненной молекулярным ситом или Porapak Q (17). Методы детектирования включают в себя электронный захват (чувствительность возрастает с увеличением температуры детектора), пламенно-ионизационный детектор, инфракрасный анализатор (18), масс-спектрометрию и детектор по теплопроводности. Воздействие N2O может быть определенно путем анализа проб воздуха, собранных с помощью мешок-насосной пробоотборной системы (4). Коммерческие пассивные анализаторы для N2O также доступны (13).

Из-за высокой летучести и быстрого элиминирования, закись азота трудно обнаружить с помощью традиционных процедур отбора (1). Парофазный анализ мочи является наилучшим методом, хотя кровь и выдыхаемый воздух также могут быть проанализированы. Измерение содержания N2O в артериальной крови точно отражает экспозицию N2O, в то время как в венозной крови концентрации слабо коррелируют с экспозицией. Тем не менее, повторное измерение концентрации в артериальных образцах крови не практикуется (4). Биологические эффекты воздействия N2O можно проверить с помощью теста подавления дезоксиуридина. Этот тест является чувствительным биохимическим методом обнаружения временной инактивации фермента метионин синтетазы (11).

Литература

  1. Sandoval VA. Nitrous oxide: a serious look at laughing gas. Tex Dent J 1993;110(5):13–6.
  2. Stach DJ. Nitrous oxide sedation: understanding the benefits and risks. Am J Dent 1995;8(1):47–50.
  3. Suruda AJ, McGothlin JD. Fatal abuse of nitrous oxide in the workplace. J Occup Med 1990;32(8):682–4.
  4. Sonander H, Stenqvist O, Nilsson K. Exposure to trace amounts of nitrous oxide. Br J Anaesth 1983;55:1225–9.
  5. Sung Y-F, Holtzman SG. General anesthetics. In: Brody TM, Larner J, Minneman KP, Neu HC, eds. Human pharmacology molecular to clinical, 2nd ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1994:401–22.
  6. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Opioid properties of psychotropic analgesic nitrous oxide (laughing gas). Perspect Biol Med 1994;38:125–38.
  7. Rupreht J, Dworacek B, Bonke B, Dzoljic MR, Eijndhoven JHM van, Vlieger M de. Tolerance to nitrous oxide in volunteers. Acta Anaesthesiol Scand 1985;29:635–8.
  8. Gillman MA. Nitrous oxide, an opioid addictive agent, review of the evidence. Am J Med 1986;81:97–102.
  9. Jastak JT, Donaldson D. Nitrous oxide. Anesth Prog 1991;38:142–53.
  10. Daynes G, Gillman MA. Psychotropic analgesic nitrous oxide prevents craving after withdrawal for alcohol, cannabis and tobacco. Int J Neurosci 1994;76:13–6.
  11. Henry RJ. Assessing environmental health concerns associated with nitrous oxide. J Am Dent Assoc 1993;124(5):12–4.
  12. Yagiela JA. Health hazards and nitrous oxide: a time for reappraisal. Anesth Prog 1991;38:1–11.
  13. Donaldson D, Meechan JG. The hazards of chronic exposure to nitrous oxide: an update. Br Dent J 1995;178:95–100.
  14. Gillman MA. Nitrous oxide abuse in perspective. Clin Neuropharmacol 1992;15(4):297–306.
  15. Ellenhorn MJ, Barceloux DG. Medical toxicology— diagnosis and treatment of human poisoning. New York : Elsevier, 1988:840–4,876–7.
  16. Dohrn CS, Lichtor JL, Coalson DW, Uitvlugt A, Wit H de, Zacny JP. Reinforcing effects of extended inhalation of nitrous oxide in humans. Drug Alcohol Depend 1993;31:265–80.
  17. Baselt RC. Disposition of toxic drugs and chemicals in man, 2nd ed. Davis, CA: Biomedical Publications, 1982:565–6.
  18. Walder B, Lauber R, Zbinden AM. Accuracy and cross-sensitivity of 10 different anesthetic gas monitors. J Clin Monit 1993;9:364–73.
Nitrous Oxide vs. Fatum – Agera

Редакция и дизайн: Майстерний Хімік