Author: Angewandte Chemie International Edition
Published Date: 23 October 2017
Source / Publisher: Angewandte Chemie International Edition/Wiley-VCH
Copyright: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA

Бактеріальні токсини, які виробляються в кишечнику

Патобіологія побічної дії антибіотиків.

Якщо ви захворіли на будь яку інфекцію, вам можуть призначити пеніцилін, або інший антибіотик, але потім ви можете отримати геморагічну діарею. Ця рідкісна, але вкрай неприємна побічна реакція може бути пов’язана з ентеротоксином тилівалін, що продукується звичайною кишковою бактерією. Австрійські вчені вивчили біосинтетичний шлях токсину. Їхні висновки дають важливу інформацію про патобіологію побічних реакцій антибіотиків та розкривають багатофункціональність бактеріальних токсинів.

Деякі бактерії чутливі до пеніциліну, але інші є стійкими до його дії. Після того як пацієнти проковтнули антибіотики, щоб знищити шкідливі мікроорганізми, їх власна кишкова мікробіота зазнає великих змін, що проявляється як шлунково-кишковий дисбаланс. Якщо індукований дисбаланс призводить до надмірного наростання бактерій, що утворюють токсини, то це може призвести до появи кишкових метаболічних захворювань. У міждисциплінарній співпраці Еллен Зехнер із Університету Граца, Австрія та її колеги досліджували роль стійких до пеніциліну ентеробактерій Klebsiella oxytoca у виникненні пов’язаному з антибіотиками геморагічного коліту (antibiotic-associated hemorrhagic colitis, AAHC).

Ентеротоксичний продукт тилівалін (Tilivalline) натурального походження.

Спочатку вчені ідентикували метаболіт тилівалін як критичний ентеротоксин, який у більш високих дозах пошкоджує кишковий епітелій і може викликати коліт. Дивно, що тилівалін має близьку хімічну структуру до класу метаболітів грунтових бактерій, які називаються пірролобензодіазепінами, які вже досліджені та застосовані в клінічних випробуваннях через їх протипухлинні властивості. Після ідентифікації генного кластера для синтезу тиливаліну вчені провели комплексні біомолекулярні та молекулярно-генетичні експерименти, щоб відстежити повний біосинтетичний шлях тіліваліну.

Сам тілівалін не має ДНК-руйнівної активності близьких за структурою протипухлинних антибіотиків, тому що хімічний сайт, що має вирішальне значення для інтерференції з ДНК, заблоковано. Проте, Зехнер та його колеги виявили, що блокуючий фрагмент, індол, входить до молекули  тільки на кінці біосинтетичного шляху. Тіліваліновий попередник без індолу, який тоді називався тіліміцином, виявився більш потужним цитотоксином, ніж тілівалін. Дивно, що кінцеве додавання індолу до тіліміцину відбувається спонтанно, без допомоги будь-якого ферменту. Це означає, що “Бактерії Klebsiella oxytoca здатні виробляти два пірролобензодіазепіни з різними функціональними можливостями залежно від наявності індолу”, – заявили вчені.

До речі, давно відомо, що синтез індолових сполук відбувається природно в кишечнику людини.
У кишечнику з амінокислоти триптофану мікроорганізми утворюють індол і скатол. Бактерії руйнують бічний ланцюг триптофану, залишаючи недоторканою кільцеву структуру. Індол утворюється в результаті відщеплення бактеріями бічного ланцюга, можливо, у вигляді серина або аланіну. Скатол і індол, які знов всмоктуються, є токсичними для організму та знешкоджуються в печінці в 2 етапи. Спочатку в результаті мікросомального окислення вони набувають гідроксильну групу. Так, індол переходить в індоксіл, а потім вступає в реакцію кон’югації з 3′-фосфоаденозин-5′-фосфосульфатом (ФАФС), утворюючи індоксілсульфатну кислоту, калієва сіль якої отримала назву тваринний індикан.

детоксиндол

Таким чином, обидва кінцеві результати, з’ясування біосинтетичного шляху та виявлення тіліміцину, стабільного проміжного метаболіту, який ще більш токсичний для клітин людини, мають важливі фізіологічні та фармакологічні наслідки. По-перше, краще розуміння патогенезу AAHC може призвести до нових схем лікування та стратегій, що дозволяють уникнути чи просто послабити побічні реакції на антибіотики. І, по-друге, незвичний метаболічний шлях Klebsiella oxytoca до антиканцерогенних структур може надихнути учених на розробку нових підходів до розробки протиракових препаратів.

Переклад та дизайн: Майстерний Хімік © 2017

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *